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課題設計——醫學科研課題設計思路

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很多人在設計課題時,很是缺方向感。其實,設計課題的最終是要發表文章(應用課題除外,藥靶尋找和鑒定的課題,在此討論范圍之內)。所以,如果要設計個課題,拿篇高分SCI文章作為參考基本上不會走偏,但不少人選擇文章偏了。

一個研究課題能夠發表,關鍵看創新性,而科研中,很多地方都可以有創新性。但什么樣的創新是最合適的呢今天就給大家介紹個經典的思路。

① 研究目的:探索出-A基因通過B機制影響C疾病的D功能。

② 創新點:首次報道A基因在C疾病中的D功能。

科研的靈魂在于創新。也就是要做到別人沒有做到的地方。創新放在A上

今天主要討論思路。

研究內容:

一、相關性研究

注意,這里的C疾病,如果是疾病,就是臨床研究,如果不是疾病,那么就是基礎科學研究。比如,DNA損傷修復,前幾年比較熱門的研究。很多高分文章,并未涉及疾病。

那么這里的相關性研究是什么意思呢。

① 對于疾病研究。疾病組織和正常組織間,所研究的基因必須有差異。這個差異,可以是表達差異(研究最多),可以是突變(這幾年熱門的GWAS突變檢測,不過現在檢測到的新突變,沒有功能研究,發不了好文章了),可以是修飾(表觀遺傳學)等等。Anyway,必須存在差異。不然這個基因就不叫這個疾病的相關基因了。在做的時候,樣品量越多,檢測方法越多,基因與疾病的相關性越緊密,這個數據就越好了。文章檔次也就高了。

② 對于非疾病。在生理情況下,不同條件下,基因有差異(差異同上,不過,這里表達差異占絕大多數,其實是修飾,突變基本很少)。比如說,DNA損傷修復。采用紫外誘導DNA損傷,看處理和非處理組間,基因的差異。有時需要做梯度相關性。

在這里,大家要注意,誘導條件的控制。盡量接近天然環境。曾經跟一位國外教授聊天,他說,他在一個研究中,不用CMV啟動子了。問,為啥。回答,在細胞內并沒有這類強啟動子。如果用這類強啟動子做過表達研究,已經不是細胞正常生理狀態了。非正常生理狀態下的結果,對于我們科研就沒有啥意義了。

二、功能研究

第一步找到的差異基因,我們要問問。中國人講究,因果。這幾天有位學佛的朋友,說,這個世界最基礎的道,就是因果。

啥呢。這個差異基因,是這個疾病(科學現象,后面以疾病為代表)發生發展的因,還是果呢。

討論是因是果,就到細胞和動物模型上來看看是否有功能表型,這個功能表型與疾病的發生發展是否存在相關性。

對于一個課題,科學性的評估,看了這個日志,您就明白了。但可執行性上,很多人就忽略了。這就是為什么,很多人拿到課題了,卻沒能發表好文章。有的是沒有做出來,有的是做不了。所以,經常會問,您這個課題,這個領域研究中一般用的細胞及動物模型是什么,您有嗎,能做嗎。

三、機制探討

為啥要做機制呢,一個重要的答案是,沒有機制,我怎么知道你這個是不是假陽性呢。所以,一個課題的深度就在于機制的深度。對于機制,做法簡單分3類

①下游信號通路檢測

這個比較多,就看看A基因改變后,下游信號通路改變如何。我們經常說,要站在巨人的肩膀上。因為A基因是新的,你的A基因是否比別人的A基因更重要呢,就看你的B是誰。B越高,你的A就越重要了。

② 下游分子功能相關

前面信號通路檢測,只是分子表達相關。并不是功能相關。要深入,就再做做功能相關。

a、A干擾后,B下降,細胞有功能表型。那么單獨把B干擾,功能表型是否跟A干擾一致。

b、A干擾后,B下降,細胞有功能表型。那么在A干擾的前提下,把B過表達,看細胞表型是否回復。這個就是大名鼎鼎的rescue實驗。

重點說下,這個2,大家可以都是試試。如果結果OK,放文章里面。大大提高文章檔次。如果不OK,說明A的功能不是通過B的,B的改變是非特異的。那么咋辦呢。兩個路徑,一條,找到真正的功能B。第二條,把1的結論放文章里面,投認可1結果的雜志(你懂的,SCI5分以內的,基本都認,有的5分以上的也認)。

③ 直接互作

這個不得了。就是必須找到與A直接互作的B。難度很大。這個地方需要有水平。以前與人聊天說,只要發過3篇以上的JBC,在國外基本就可以申請associate位置了。為啥呢,JBC才4分多呀。因為這個雜志的研究工作,基本上都是直接互作的研究。技術能力達到這個水平了。只要以后能夠找到一個創新性的A,疾病也很重要,B也非常有名氣。然后再跟nature,science主編搭過訕,那就有機會上nature,science,甚至cell了。

對于蛋白的直接B的尋找,方法很多。

如果A是個轉錄因子,那么機會就更大了。方案有兩個

a. A干擾后做表達譜芯片,獲差異基因listX。信息學分析A可以調控哪些基因,獲基因listY,listX和listY取交集。交集基因,luc檢測。如果OK,再CHIP或EMSA。如果還OK,要是一定要發10分20分。把B的rescue實驗做出來。

b. CHIP on chip。具體大家度下。不過,這里跟上面的CHIP一樣,需要有好用的抗體。最后要求也一樣,如果一定要在短時間內搞定10分20分的reviewer。把B的rescue實驗做出來。

Summary:

一、經典的科研中,A基因通過B機制影響C疾病的D功能。創新性在于A。一個課題要能夠發表,A需要具備3個性質。

① 創新性。

② 臨床相關性。

③ 功能。

有了這3個,基本上SCI文章就有了。如果要發得高,繼續往下看。

二、經典的科研中,分3大塊。

① 相關性數據。

② 功能數據。

③ 機制探討。

3個做齊了,加上上面的3,5分的文章基本就有了。如果要發得高,就看每一步的踏實度了。如果要10分以上,就看機制的深度了。具體的參考3分5分10分的文章分析。


 

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